La Trisomie 21 : origines et quelques chiffres

La trisomie 21 est l'anomalie chromosomique la plus répandue en France. Si ses grandes caractéristiques sont en général connues, ses origines précises peuvent être plus diversifiées que l'on est souvent tenté de le penser.

1. La trisomie 21 : rappels

Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, chaque paire étant identifiée par un numéro (sauf la dernière paire, correspondant aux chromosomes sexuels). C'est ce que l'on peut observer en réalisant le caryotype de toute cellule du corps humain, à l'exception des cellules sexuelles (qui sont haploïdes, et ne possèdent donc que 23 chromosomes). Cependant, on observe chez certaines personnes des abérations chromosomiques, se traduisant en général par un nombre anormal de chromosomes. Il peut s'agir aussi bien des chromosomes sexuels (avec alors des conséquences importantes, mais non létales : voir le document "bases génétiques de la détermination du sexe"), mais aussi des 22 paires de chromosomes homologues.
Une anomalie courante est la trisomie, c'est à dire la présence de 3 chromosomes homologues, pour une paire donnée, au lieu des 2 habituels. La très grande majorité des trisomies sont létales, souvent très tôt au cours du développement embryonnaire : elles se traduisent alors par des fausses couches spontanées. Toutefois, certaines de ces trisomies peuvent être observées chez des enfants (et par la suite chez des adultes) : Il s'agit en particulier de la trisomie 21.

Cette trisomie se caractérise, comme son nom l'indique, par la présence de trois chromosomes 21. Les enfants atteints de cette maladie présentent divers symptomes, sur lesquels nous ne nous attarderons pas : nuque large, visage de forme spécifique (d'où le nom de "mongolisme" donné à la maladie), problèmes métaboliques et retard mental plus ou moins important. Leur espérance de vie est réduite, même si de plus en plus d'enfants mongoliens atteignent aujourd'hui l'âge adulte. Les hommes sont stériles, mais les femmes peuvent se reproduire : elles ont alors 50% de chance (en général) d'avoir un enfant lui même trisomique 21.
Toutefois, comme nous allons le voir, le mongolisme peut avoir une cause chromosomique plus subtile que la "simple" présence de trois chromosomes 21...

2. Origines de la trisomie 21

Dans sa forme la plus courante, le mongolisme se caractérise donc par la présence de trois chromosomes 21. En général, l'origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21, et un gamète possédant deux chromosomes 21.

figure 1 . Fécondation et trisomie 21.

Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. Dans le cas d'une présence de deux chromosomes 21, on peut expliquer ce défaut par une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose), ou des chromatides soeurs (lors de la deuxième division de méiose).

figure 2 . Erreurs de méiose et trisomie 21

.Le déroulement très schématique d'une méiose normale est présenté au centre, avec de part et d'autres les conséquences de mauvais positionnements des chromosomes. Au moment de la fécondation, le deuxième gamète apporte un chromosome 21 à une chromatide. Si le gamète formé possède déjà deux chromsomes 21, le zygote en possède alors 3 : l'individu est trisomique. On peut noter que des individus monosomiques (un seul chromosome 21) peuvent être obtenus de la même façon : ces individus ne sont pas viables, et donc pas observés à la naissance.

Toutefois, la trisomie 21 peut avoir deux autres causes, semblables :

• Il est possible que la mère soit déjà trisomique 21 : elle transmet alors un ou deux chromosomes 21 à ses enfants. (Les hommes trisomiques 21 sont, eux, stériles)
• Il est possible que la non-disjonction de chromosomes ait lieu lors d'une division de mitose :
• chez la mère (non mongolienne), lors de la division d'une cellule précurseur des ovocytes,
• ou chez le malade, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, il est aussi possible d'assister à une trisomie 21 mosaïque, seule une partie des cellules de l'individu étant trisomiques...

Le phénotype mongolien des trisomiques 21 s'explique par la présence en triple de certains gènes, portés par le bras long du chromosome 21. D'autres anomalies chromosomiques peuvent donc conduire à un phénotype mongolien : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C'est ce qui arrive lors de translocations (réciproques ou non) de ce bras chromosomique.

figure 3 . Translocations chromosomiques conduisant à un phénotype mongolien.A.

Représentation très schématique d'une translocation d'un fragment de chromosome 21 vers un autre chromosome. B. conséquence de la présence dans une même cellule d'un chromosome portant un fragment de chromosome 21 et d'une paire de chromosomes 21.

Ces translocations peuvent être de novo, c'est à dire apparues lors de la méiose, des premières mitoses de l'embryon , etc. ou bien être héritées d'un des deux parents.

figure 4 . Translocations de novo et translocations héritées.

Dans le cas d'une translocation héritée, celle-ci est présente dans le génome d'un des deux parents (ici le parent 1). Dans le cas d'une translocation de novo, elle n'est pas présente dans l'ensemble des cellules des parents, mais seulement dans quelques cellules : Ceci correspond à un évènement de translocation qui se produit peu avant la formation du gamète, par exemple pendant la gamètogenèse.

Remarque :D'autres possibilités peuvent toutefois exister, dans certains cas de trisomies 21. Ainsi, il est possible que l'évènement à l'origine de la trisomie (translocation ou non disjonction des chromatides) se produise après la fécondation. Dans ce cas, seules les cellules issues de la cellule ayant subit l'évènement porteront la trisomie : on parle alors de trisomie 21 mosaïque. Les effets phénotypiques d'une telle trisomie peuvent varier selon les individus, en fonction des organes touchés.

3. Quelques chiffres

Toutes ces origines possibles ne contribuent pas dans les mêmes proportions aux nombres d'individus atteints de mongolisme.

Il est possible de préciser ces origines. Par exemple, dans le cas d'une trisomie 21, la non disjonction des chromosomes ou des chromatides peut avoir eu lieu lors de la première division de méiose (Méiose I), ou lors de la deuxième (Méiose II); cette non-disjonction peut avoir eu lieu chez la mère, ou le père de l'individu atteint.

Les translocations, comme précisé précédemment, peuvent soit être acquises de novo par l'individu, soit être héritées de l'un des deux parents. Dans ce cas (le parent ne présente pas de phénotype mongolien), cette translocation était équilibrée, chez le parent en question : concrètement, on observe que le bras long du chromosome 21 a "échangé de place" avec le bras long d'un autre chromosome. Les translocations équilibrées observées se produisent entre le chromosome 21 et un chromosome du groupe D (chromosomes 13, 14 et 15) ou du groupe G (chromosomes 21 et 22).

figure 5 . Les translocations héritées impliquant q21 (bras long du chromosome 21).

Un point intéressant est que le risque de récidive, c'est à dire la probabilité d'avoir un enfant de phénotype mongolien est différent selon les translocations (on parle de récidive, car ces analyse chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d'un premier enfant mongolien).

On constate donc qu'un parent porteur d'une translocation du chromosome 21 sur lui même (translocation dite Robertsonienne) est assuré d'avoir un enfant malade... Pourquoi ? Pour une raison simple : les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même "chromosome". Ses gamètes sont donc assurés d'être soit porteurs de ce "chromosome", soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale. Seuls les trisomiques 21 survivent...

figure 6 . 100 % d'enfants trisomiques 21 pour un parent porteur d'une translocation Robertsonienne du chromosome 21.

Conclusion

La trisomie 21 est la principale altération du caryotype à la naissance. Toutefois, sous le terme très général de "mongolisme", on regroupe en fait une multitude de cas différents, aussi bien par l'explication du phénotype (trisomie, translocation, etc) que par la gravité du phénotype. En effet, de multiples graduations sont observées dans l'atteinte des individus : ceci est dû à une modulation par l'ensemble du génome, à la présence d'individus mosaïques, à l'importance du fragment de chromosome concerné dans les cas de translocation, etc.
Si le mongolisme est si important, en termes de nombre d'individus atteints, c'est surtout parceque les individus atteints, au contraire de la majorité des cas d'anomalies chromosomiques, sont viables. Un dépistage prénatal (échographies, analyses biochimiques, voire caryotype, etc.) est ainsi mené lors du suivi d'une grossesse ; l'importance de ce dépistage (en particulier le choix de réaliser un caryotype) dépend de certains signaux d'alerte (âge maternel, antécédents, observations -clarté nucale et autres mesures à l'échographie- et analyses -dosages sanguins maternels en particulier).

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